Nature系のレビュー誌（2月10日号）にアビガンが登場していた！
以下、Nature Reviews Drug Discovery 誌のレビューを翻訳しておくよ。
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レビュー題名「2019新規コロナウイルス（2019-nCoV）の治療オプション」
2019-nCoVの発生に対応した治療オプションが緊急に必要です。 ここでは、既存の抗ウイルス剤を再利用して2019-nCoVを治療する可能性について議論します。その一部はすでに臨床試験に移行しています。
2019年の新規コロナウイルス（2019-nCoV）は、中国武漢の重度肺炎患者で最近同定されて以来、急速に広がっています。 2020年2月10日現在、4大陸の25か国で2019-nCoVが報告されており、推定死亡リスクは約2％で、40,000を超える症例が確認されています。
残念ながら、ヒトコロナウイルスの治療薬やワクチンはまだ承認されていません。ワクチン、モノクローナル抗体、オリゴヌクレオチドベースの治療、ペプチド、インターフェロン治療、低分子薬など、2019-nCoVの新たな感染を制御または予防するためのいくつかのオプションが考えられます。ただし、新しい治療介入には開発に数か月から数年かかる可能性があります。 2019-nCoVアウトブレイクの緊急性を考えると、ここでは、HIV、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、インフルエンザ1に起因する感染症の治療のために承認または開発中の既存の抗ウイルス剤を再利用する可能性に焦点を当てています。ヒトコロナウイルスによって引き起こされる他の2つの感染症の治療経験：重症急性呼吸器症候群（SARS）および中東呼吸器症候群（MERS）。
2019-nCoVの特徴
2019-nCoVは、エンベロープを備えたポジティブセンスの1本鎖RNAベータコロナウイルスです。 SARSおよびMERSと同様に、2019-nCoVゲノムは、非構造タンパク質（3-キモトリプシン様プロテアーゼ、パパイン様プロテアーゼ、ヘリカーゼ、RNA依存RNAポリメラーゼなど）、構造タンパク質（スパイク糖タンパク質など）およびアクセサリータンパク質（図1）。
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| 図1 | ベータコロナウイルスの潜在的な薬物標的。| 2019-nCoVのゲノム構成（GenBank参照ID：MN908947.3）。潜在的な薬物標的であるタンパク質のコーディング領域を示します。b | 薬物結合ポケットは、PyMOL V1.7（https://pymol.org）を使用して視覚化されたSARSのRNA依存RNAポリメラーゼ（PDB：6NUR、3H5Y）で強調表示されています。2019-nCoVのRNA依存RNAポリメラーゼを妨害する4つの潜在的な阻害剤の化学構造も示されています。3CL、3-キモトリプシン様; HCV、C型肝炎ウイルス; ORF、オープンリーディングフレーム; RSV、呼吸器合胞体ウイルス。タンパク質の映画はwww.virusface.comで入手できます。 |
上記の4つの非構造タンパク質は、ウイルスのライフサイクルにおける重要な酵素であり、スパイク型糖タンパク質は、ウイルスの侵入時のウイルス細胞受容体相互作用に不可欠です2。したがって、これらの5つのタンパク質は、SARSおよびMERS 2に対する抗ウイルス剤を開発するための魅力的な標的として認識されました2。
2019-nCoVからのゲノム配列の初期分析は、抗ウイルス標的を表す4つの2019-nCoV酵素の触媒部位が高度に保存されており、対応するSARSおよびMERS酵素3と高いレベルの配列類似性を共有していることを示しています。さらに、タンパク質の構造解析は、ウイルス酵素の重要な薬物結合ポケットが2019-nCoV、SARSおよびMERS 3全体でおそらく保存されていることを示唆しています。したがって、既存のMERSおよびSARS阻害剤を2019-nCoVに再利用することを検討することは合理的です。以下では、承認済みの薬剤または他の疾患の臨床試験ですでにテストされている実験薬に焦点を当てた選択された候補について説明します4。補足表1は、2019-nCoVに対して抗ウイルス剤を最適化するためのスクリーニングまたは開始点として考慮できる前臨床化合物を含む、抗コロナウイルス剤のより長いリストを提供します。
2019-nCoVの潜在的な再利用候補
ウイルスをターゲットとしたエージェント。承認されたヌクレオシド類似体（ファビピラビルとリバビリン）および実験ヌクレオシド類似体（レムデシビルとガリデシビル）は、2019-nCoVに対して潜在的な可能性があります。アデニンまたはグアニン誘導体の形のヌクレオシド類似体は、RNA依存性RNAポリメラーゼを標的とし、ヒトコロナウイルスを含む広範なRNAウイルスのウイルスRNA合成をブロックします 4。 アビガン ファビピラビル（T-705）、インフルエンザ治療のために承認されたグアニン類似体は、インフルエンザ、エボラ、黄熱病、チクングニア、ノロウイルスおよびエンテロウイルスなどのウイルス 4のRNAのRNA依存性RNAポリメラーゼを効果的に阻害することができる。また最近の研究では、2019-nCoVに対して (EC 50 = Vero E6細胞で61.88μM)5 の活性があることが報告された。2019-nCoVの患者は、 アビガン ファビピラビルとインターフェロン-α（ChiCTR2000029600）およびアビガン ファビピラビルとバロキサビルマルボキシル（キャップ依存性エンドヌクレアーゼを標的とする承認済みのインフルエンザ阻害剤）（ChiCTR2000029544）の有効性を評価するためのランダム化試験で募集されています。リバビリンは、HCVおよび呼吸器合胞体ウイルス（RSV）の治療に承認されているグアニン誘導体であり、SARSおよびMERSの患者で評価されていますが、貧血などの副作用は高用量で重篤になる可能性があります2また、2019-nCoVに対して十分な効力を発揮するかどうかは不明です。レムデシビル（GS-5734）は、承認されたHIV逆転写酵素阻害剤であるテノフォビルアラフェナミドと類似した化学構造を持つアデニン誘導体のホスホルアミデートプロドラッグです。レムデシビルは、細胞培養および動物モデルでMERSやSARSなどのRNAウイルスに対して広範な活性を有しており、エボラの臨床試験でテストされています。最近の研究では、レムデシビルが2019-nCoVを阻害した（ Vero E6細胞でEC 50 = 0.77μM ）5、および2019-nCoVの米国患者が1月6日にレムデシビルを静脈内投与した後に回復したことが報告されました。2019-nCoV（NCT04252664およびNCT04257656）患者のレムデシビル静脈内投与（1日200 mg、9日1日100 mg）を評価するために、2月上旬に2つの第III相試験が開始されました。BCX4430）、もともとはHCVのために開発されたアデノシン類似体は、その評価早期臨床試験中である健常者に安全性を、その黄熱病に対する有効性、およびSARSおよびMERS 2を含む多くのRNAウイルスに対する前臨床試験で抗ウイルス活性を示しています。
ジスルフィラム、ロピナビル、およびリトナビルを含む承認されたプロテアーゼ阻害剤は、SARSおよびMERSに対して活性があることが報告されています。アルコール依存症の治療薬として承認されているジスルフィラムは、細胞培養でMERSおよびSARSのパパイン様プロテアーゼを阻害することが報告されています（補足表1）が、臨床的証拠は不足しています。2019-nCoVに感染した患者のロピナビルやリトナビルなどのHIVプロテアーゼ阻害剤をテストするための臨床試験（たとえば、ChiCTR2000029539）が開始されました。ロピナビルとリトナビルは当初、SARSおよびMERSの3-キモトリプシン様プロテアーゼを阻害すると仮定され、非ランダム化非盲検試験2でSARS患者の臨床転帰の改善に関連すると思われました2。ただし、HIVプロテアーゼ阻害剤が2019-nCoVの3-キモトリプシン様およびパパイン様プロテアーゼを効果的に阻害できるかどうかは議論の余地があります。HIVプロテアーゼはアスパラギン酸プロテアーゼファミリーに属しますが、2つのコロナウイルスプロテアーゼはシステインプロテアーゼファミリーに属します。さらに、HIVプロテアーゼ阻害剤は、HIVプロテアーゼ二量体の触媒部位のC2対称性に適合するように特に最適化されましたが、このC2対称ポケットはコロナウイルスプロテアーゼには存在しません。HIVプロテアーゼ阻害剤がコロナウイルス感染を間接的に妨害するように宿主経路を変更する場合、それらの効力は依然として懸念事項です。
スパイク糖タンパク質も有望な標的です。紅藻由来のレクチンであるグリフィスシンは、HIV糖タンパク質120およびSARS-CoVスパイク糖タンパク質2を含む、さまざまなウイルス糖タンパク質の表面のオリゴ糖に結合します。グリフィスシンは、HIV予防のためのゲルまたはen腸剤としてフェーズI試験で試験されていますが、2019-nCoVの治療または予防のために、スパイク阻害剤の効力と送達システムを再評価する必要があります。
ホストをターゲットとしたエージェント。HBVおよびHCVの治療に承認されているペグ化インターフェロンアルファ-2aおよび-2bは、2019-nCoVに感染した患者の先天性抗ウイルス反応を刺激するために使用でき、インターフェロンを含む試験（承認された抗-ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせのHCV（ ChiCTR2000029387）。しかし、ペグインターフェロンとヌクレオシド化合物が2019-nCoVに対して相乗的に作用するかどうかは不明です。皮下インターフェロン療法に関連する複数の有害作用のため、それらの評価は綿密に監視されるべきであり、用量の削減または療法の中止が必要になる場合があります。
他の人間の病気のために承認された低分子剤は、2019-nCoVのウイルスと宿主の相互作用を調節する可能性があります。承認された免疫調節剤であるクロロキンは、2019-nCoV（ Vero E6細胞でEC 50 = 1.13μM ）5に対して阻害効果を示し、非盲検試験（ChiCTR2000029609）で評価されています。下痢治療薬として承認されているニタゾキサニドは、2019-nCoVも阻害する可能性があります（ Vero E6細胞でEC 50 = 2.12μM ）5。このような薬剤の抗ウイルス効果は、臨床研究で評価する必要があります。また、過去50年間にウイルス感染に対する宿主を標的とした小分子を開発するための多くの試みがなされてきたが、HIV治療に関してマラビロックのみがFDAの承認を得ていることも言及する価値がある1.
見通し
2019-nCoVに対する効果的な介入を迅速に特定することは大きな課題です。それらの安全性プロファイルに関する利用可能な知識と、場合によっては密接に関連するコロナウイルスに対する有効性を考えると、既存の抗ウイルス剤を再利用することは2019-nCoVに取り組むための潜在的に重要な短期戦略です。レムデシビルの第III相試験が開始されており、ウミフェノビル、オセルタミビル、ASC09Fなどのさまざまな治療オプションを試験するために、他の多くの試験が中国で確立されています（補足表1）。さらに、ガリデシビル、プロテアーゼ阻害剤GC813および化合物3kなどの50を超える既存のMERSおよび/またはSARS阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤SSYA10‑001およびヌクレオシド類似体ピラゾフリン（補足表1）を2019-nCoVに対してスクリーニングできました。適切な生物封じ込め能力を持つ施設。既存のMERSおよび/またはSARS阻害剤の50およびIC 50値はほとんどマイクロモルの範囲にあり、薬剤の臨床評価の準備が整う前に2019-nCoVに対する活性のさらなる最適化がおそらく必要です。
2019-nCoVの世界的な拡散を防ぐための継続的な取り組みにより、SARSやMERSと同様に、数か月でアウトブレイクが収まることを期待しています。それにもかかわらず、アウトブレイクは、コロナウイルスと戦うための広域スペクトル抗ウイルス剤を開発するための新たな努力の緊急の必要性を強調しています。
References
- 1.De Clercq, E. & Li, G. Approved antiviral drugs over the past 50 years. Clin. Microbiol. Rev. 29, 695–747 (2016).
- 2.Zumla, A., Chan, J. F., Azhar, E. I., Hui, D. S. & Yuen, K. Y. Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nat. Rev. Drug Discov. 15, 327–347 (2016).
- 3.Morse, J. S., Lalonde, T., Shiqing, X. & Liu, W. R. Learning from the past: possible urgent prevention and treatment options for severe acute respiratory infections caused by 2019‐nCoV. ChemBioChemhttps://doi.org/10.1002/cbic.202000047 (2020).
- 4.De Clercq, E. New nucleoside analogues for the treatment of hemorrhagic fever virus infections. Chem. Asian J. 14, 3962–3968 (2019).
- 5.Wang, M. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0 (2020).
- 6.Holshue, M. L. et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med.https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191 (2020).
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補足表1 (Supplemetary Table 1) [アビガンは表のトップに掲載されている。下に引用文献 (References) あり
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| Supplemetary Table 1
References
1. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2).
2. Manli W, Ruiyuan C, Leike Z, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;0:1-3.
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引用レビュー（オープン）：Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV), Nature Reviews Drug Discovery, 2/10/2020
doi情報： doi: 10.1038/d41573-020-00016-0
doi情報： doi: 10.1038/d41573-020-00016-0
＿＿＿＿＿＿＿＿＿ レビュー（和訳）ここまで ＿＿＿＿＿＿＿＿＿
(そぼくにレビューをみると) アビガンは世界から期待されていることがわかる！
日本人だけだよ、アビガンのすごさを認識してないのは！
NHKよ、日本のアビガンを報道しろ！
日本人だけだよ、アビガンのすごさを認識してないのは！
NHKよ、日本のアビガンを報道しろ！
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