2020年2月14日金曜日

武漢ウイルス研究所 石正麗（Zhengli-Li Shi）教授と米国ノースキャロライナ大学との共同研究 Nature Medicine誌 2015年❶

中国科学院、武漢ウイルス研究所 Zhengli-Li Shi [ 石 正麗 (せき せいれい、シー・ジェンリー)］教授 & 米国ノースキャロライナ大学Ralph S. Baric教授の共同研究論文の和訳だよ。
【Google翻訳 & Sobokuによる和訳修正】
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循環するコウモリのコロナウイルスのSARS様クラスターはヒトへ感染する可能性を示す

原著論文タイトル：A SARS-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence

Abstract（概要）

重度の急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）および中東呼吸器症候群（MERS）-CoVの出現は、ヒトの集団発生につながる種間伝播イベントの脅威を浮き彫りにしています。ここでは、中国のキクガシラ･コウモリの集団で現在流通しているSARS様ウイルスであるSHC014-CoVの疾患の可能性を調べています1。SARS-CoV逆遺伝学システム2を使用して、マウス用に適応させたSARS-CoVの骨格構造を利用してコウモリコロナウイルスSHC014のスパイクを発現するキメラウイルスを作成し、特徴付けました。結果は、野生型骨格のSHC014スパイクをコードするグループ2bウイルスがSARS受容体ヒトアンジオテンシン変換酵素II（ACE2）の複数のオルソログ（相同分子種）を効率的に使用でき、また初代ヒト気道細胞で効率的に複製でき、さらにSARS-CoVの流行株と同等のin vitro力価を達成できたことを示しています。さらに、生体内実験では、顕著な病因を伴うマウス肺におけるキメラウイルスの複製を示しています。利用可能なSARSベースの免疫療法および予防法の評価により、有効性が低いことが明らかになりました。モノクローナル抗体とワクチンの両方のアプローチでは、新規スパイクタンパク質を使用したCoVの中和と感染からの保護ができませんでした。これらの発見に基づいて、我々は感染性の完全長SHC014組換えウイルスを総合的に再誘導し、in vitro（シャーレ内）およびin vivo（生体内）の両方で着実なウイルス複製を実証しています。私たちの研究は、現在コウモリの集団で循環しているウイルスからSARS-CoVが再出現するリスクがあることを示唆しています。

Main（本文）


SARS-CoVの出現は、世界規模の急速な広がりと大規模な経済的影響につながるグローバル化により、重篤な呼吸器疾患の種を超えた伝播の新しい時代を告げました3、4。それ以来、インフルエンザA株H5N1、H1N1、H7N9およびMERS-CoVを含むいくつかの株が動物集団から出現し、苦しんでいる地域にかなりの病気、死亡率、経済的困難を引き起こしています5。公衆衛生対策はSARS-CoVの発生を阻止することができましたが4、最近のメタゲノム研究は、将来の脅威を引き起こす可能性のある中国のコウモリ集団を循環する密接に関連するSARS様ウイルスのゲノム配列を特定しました1、6。ただし、ゲノム配列のデータのみでは、将来のプレパンデミックウイルスを特定して準備するための十分な情報が得られません。したがって、循環コウモリCoVの出現の可能性（つまり、ヒトに感染する可能性）を調べるために、SARS-CoVマウスに適応したウイルスゲノムの骨格構造を考慮して、新規の人獣共通CoVスパイクタンパク質（中国キクガシラコウモリから分離されたRsSHC014-CoVシーケンス）をコードするキメラウイルスを構築しました。ハイブリッドウイルスにより、その新規の細胞骨格のその他の必要な適応変異とは無関係に疾患を引き起こす新規スパイクタンパク質の能力を評価することができました。このアプローチを使用して、一次ヒト気道細胞およびin vivo（生体内）でのSHC014スパイクタンパク質により媒介されるCoV感染を特徴付けました、およびSHC014-CoVに対する利用可能な免疫療法の有効性をテストしました。この戦略により、メタゲノミクスデータが変換され、将来出現するウイルスの予測と準備に役立ちます。
SHC014および関連するRsWIV1-CoVの配列は、これらのCoVが流行のSARS-CoV株に最も近いことを示しています（図1a、b；下に図あり）。しかし、ホスト範囲に重要な5つのY442、L472、N479、T487、Y491など、SARS-CoVの受容体であるヒトACE2に結合する14残基には重要な違いがあります（参考文献7）。WIV1では、これらの残基のうち3つは流行性SARS-CoV Urbani株とは異なりますが、ACE2への結合を変えるとは予想されていませんでした（補足図1a、bおよび補足表1；下に表もあり）。
この事実は、WIV1スパイクタンパク質をコードするレンチウイルスがヒトACE2を発現する細胞に侵入する能力を測定した偽タイピング実験（補足図1）とWIV1-CoVのin vitro複製アッセイ（参考文献1）の両方で確認されています。
対照的に、SHC014の14個のACE2相互作用残基のうち7個は、ホスト範囲に重要な5個の残基すべてを含むSARS-CoVのものとは異なります（補足図1cおよび補足表1）。これらの変化は、SHC014スパイクを発現する偽型レンチウイルスの細胞への侵入の失敗と相まって（補足図1d）、SHC014スパイクがヒトACE2に結合できないことを示唆しました。しかし、関連するSARS-CoVの株で同様の変化は、ACE2が結合できるように報告されていた7、8、検証には追加の機能テストが必要であることを示唆しています。したがって、マウスでの病因とワクチン研究の機会を最大化するために、複製可能なマウス適応型SARS-CoV骨格構造を考慮してSHC014スパイクを合成しました（以降、キメラCoVをSHC014-MA15と呼びます）（補足図2a；下に図あり）。構造ベースのモデリングと偽タイピングの両方の実験からの予測にもかかわらず、SHC014-MA15は感染可能なウイルスを形成し、Vero細胞で高力価に複製されました（補足図2b）。SARSと同様に、SHC014-MA15もエントリに機能的なACE2分子を必要とし、ヒト、（  人のACE2受容体に結合してウイルスを生産することができる っと言っている ) ジャコウネコ、コウモリのACE2オーソログ（相同分子種）を使用できます（補足図2c、d）。ヒト気道の感染を媒介するSHC014スパイクの能力をテストするために、ヒト上皮気道細胞株Calu-3 2B4（参考文献9）の感染に対する感受性を調べ、SARS-CoV Urbaniに匹敵する確実なSHC014-MA15の複製を発見しました（図1c）。これらの発見を拡大するために、初代ヒト気道上皮（HAE）培養細胞にも感染し、両方のウイルスの確実な複製を示しました（図1d）。合わせて、データは、ヒト気道細胞に感染するSHC014スパイクを持つウイルスの能力を確認し、SHC014-CoVの異種間伝播の可能性のある脅威を強調しています。
図1：（人工で作った）SARSのようなウイルスはヒトの気道細胞で増殖し、(マウスの) 生体内で発症させることができる。（a）代表的なCoVの完全長ゲノム配列をオンライン上のMethodsで説明されているように整列し、系統発生的にマッピングしました。スケールバーはヌクレオチド置換を表し、70％を超えるブートストラップサポートのみがラベル付けされています。このツリーは、α-CoV、β-CoV、およびγ-CoVとして定義された3つの異なる系統群に分けられたCoVを示しています。古典的なサブグループクラスターは、β-CoVの場合は2a、2b、2c、および2dとして、α-CoVの場合は1aおよび1bとしてマークされます。（赤い文字や矢印はSobokuが分かりやすくするために付加）
（b）SARS-CoVを含む2bグループの代表的なβ-CoVのスパイクのS1ドメインのアミノ酸配列を整列させ、系統発生的にマッピングした。スケールバーは、アミノ酸置換を表します。
（c、d）感染多重度でのCalu-3 2B4細胞の感染後（c）または高分化した一次気液界面HAE細胞培養（d）後のSARS-CoV Urbani（黒）およびSHC014-MA15（緑）のウイルス複製（MOI）0.01の両方のセルタイプ。Calu-3とHAEの両方の実験で、生物学的複製（n = 3）を使用して、個々の時点でサンプルを収集しました。
（e、f）体重減少（n = SARS-CoV MA15の場合n = 9; n = 16 SHC014-MA15の場合)(e）および肺におけるウイルス複製（n = 3のSARS-CoV MA15の場合; n = 4のSHC014- MA15)(f）1×10 4 pfuのマウス適応SARS-CoV MA15（黒）またはSHC014-MA15（緑）を鼻腔内（in）経路で感染させた10週齢のBALB / cマウス。
（g、h）SARS-CoV MA15 (n = 3マウス)(g), またはSHC014-MA15 (n = 4マウス)(h)に感染したマウスのSARS-CoV N抗原で染色された肺切片の代表的な画像を示しています。
各グラフの中心値はグループ平均を表し、エラーバーはsemスケールバー、1 mmを定義します。
補足図1：グループ2b CoVスパイクタンパク質の構造および偽タイピングに基づく分析。 （a）SARS-CoV（黒）、（b）WIV1（青）、および（c）SHC014（緑）からのスパイクタンパク質のS1ドメインの構造、赤は14の識別されたACE2接触残基を表します。 WIV1およびSHC014のRBD接触残基の変化は灰色で描かれています。（赤い文字や矢印はSobokuが分かりやすくするために付加したよ）
 d）偽型感染性アッセイでSHC014スパイクは感染に失敗します。 SARS-Urbani（黒）、WIV1-CoV（青）、SHC014-CoV（緑）、Bat CoV RP3（オレンジ）、またはモック（白）からのスパイクの発現による偽ウイルス感染性の測定。 各細胞型の各偽ウイルスのルシフェラーゼ活性を決定することで測定されたエントリ（すべてのグループでn = 3）。 細胞溶解物は、感染の48時間後に、HeLa-huACE2、HeLA-civetACE2、または偽ウイルスに感染した模擬トランスフェクトHeLA細胞から調製しました。 エラーバーはSEMを示します。
補足表1：SARS-CoV Urbani、SARS-CoV MA15、WIV1-CoV、およびSHC014-CoVのヒトACE2と直接相互作用する残基のスパイクアミノ酸の同一性。 着色された残留物は、流行性のUrbani株に対する変化を表しています。 （*）の付いた数字は、重要な宿主範囲決定因子として以前に特定された残基を示しています。(赤い文字はSobokuが追加)
補足図2：キメラSHC014-MA15 CoVは感染可能であり、ACE2の相同分子種を細胞への侵入に使用できる。 （a）SHC014（緑色）スパイクタンパク質をSARS-CoVマウス適応型（MA15）骨格構造に置換するキメラSARS様ウイルスの構造。 流行のSARS-CoV UrbaniとMA15の間のアミノ酸の変化は星で強調されています。
（b）野生型Urbani（黒、n = 1）、マウス適合型MA15（灰色、n = 1）、またはSHC014-MA15 CoV（緑、n = 3）の感染後の感染後24時間の終点力価。 
（c、d）エンドポイント力価（c）SARS-CoV Urbaniまたは（d）ヒト、ジャコウネコ、コウモリのACE2受容体を発現する野生型またはDBT細胞におけるSHC014-MA15（すべてのグループでn = 3。 図、SEMによって定義されたグループ平均とエラーバーを表す中心値。）
( 次のページへ続く）




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2020年2月12日水曜日

なぜ重症患者に日本の有望な治療薬「アビガン」を与えないのか? Nature系レビュー誌にアビガン登場！

Nature系のレビュー誌（2月10日号）にアビガンが登場していた！

以下、Nature Reviews Drug Discovery 誌のレビューを翻訳しておくよ。
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レビュー題名「2019新規コロナウイルス（2019-nCoV）の治療オプション」

2019-nCoVの発生に対応した治療オプションが緊急に必要です。 ここでは、既存の抗ウイルス剤を再利用して2019-nCoVを治療する可能性について議論します。その一部はすでに臨床試験に移行しています。

2019年の新規コロナウイルス（2019-nCoV）は、中国武漢の重度肺炎患者で最近同定されて以来、急速に広がっています。 2020年2月10日現在、4大陸の25か国で2019-nCoVが報告されており、推定死亡リスクは約2％で、40,000を超える症例が確認されています。

残念ながら、ヒトコロナウイルスの治療薬やワクチンはまだ承認されていません。ワクチン、モノクローナル抗体、オリゴヌクレオチドベースの治療、ペプチド、インターフェロン治療、低分子薬など、2019-nCoVの新たな感染を制御または予防するためのいくつかのオプションが考えられます。ただし、新しい治療介入には開発に数か月から数年かかる可能性があります。 2019-nCoVアウトブレイクの緊急性を考えると、ここでは、HIV、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、インフルエンザ1に起因する感染症の治療のために承認または開発中の既存の抗ウイルス剤を再利用する可能性に焦点を当てています。ヒトコロナウイルスによって引き起こされる他の2つの感染症の治療経験：重症急性呼吸器症候群（SARS）および中東呼吸器症候群（MERS）。

2019-nCoVの特徴


2019-nCoVは、エンベロープを備えたポジティブセンスの1本鎖RNAベータコロナウイルスです。 SARSおよびMERSと同様に、2019-nCoVゲノムは、非構造タンパク質（3-キモトリプシン様プロテアーゼ、パパイン様プロテアーゼ、ヘリカーゼ、RNA依存RNAポリメラーゼなど）、構造タンパク質（スパイク糖タンパク質など）およびアクセサリータンパク質（図1）。

図1 | ベータコロナウイルスの潜在的な薬物標的。| 2019-nCoVのゲノム構成（GenBank参照ID：MN908947.3）。潜在的な薬物標的であるタンパク質のコーディング領域を示します。b | 薬物結合ポケットは、PyMOL V1.7（https://pymol.org）を使用して視覚化されたSARSのRNA依存RNAポリメラーゼ（PDB：6NUR、3H5Y）で強調表示されています。2019-nCoVのRNA依存RNAポリメラーゼを妨害する4つの潜在的な阻害剤の化学構造も示されています。3CL、3-キモトリプシン様; HCV、C型肝炎ウイルス; ORF、オープンリーディングフレーム; RSV、呼吸器合胞体ウイルス。タンパク質の映画はwww.virusface.comで入手できます。
上記の4つの非構造タンパク質は、ウイルスのライフサイクルにおける重要な酵素であり、スパイク型糖タンパク質は、ウイルスの侵入時のウイルス細胞受容体相互作用に不可欠です2。したがって、これらの5つのタンパク質は、SARSおよびMERS 2に対する抗ウイルス剤を開発するための魅力的な標的として認識されました2。
2019-nCoVからのゲノム配列の初期分析は、抗ウイルス標的を表す4つの2019-nCoV酵素の触媒部位が高度に保存されており、対応するSARSおよびMERS酵素3と高いレベルの配列類似性を共有していることを示しています。さらに、タンパク質の構造解析は、ウイルス酵素の重要な薬物結合ポケットが2019-nCoV、SARSおよびMERS 3全体でおそらく保存されていることを示唆しています。したがって、既存のMERSおよびSARS阻害剤を2019-nCoVに再利用することを検討することは合理的です。以下では、承認済みの薬剤または他の疾患の臨床試験ですでにテストされている実験薬に焦点を当てた選択された候補について説明します4。補足表1は、2019-nCoVに対して抗ウイルス剤を最適化するためのスクリーニングまたは開始点として考慮できる前臨床化合物を含む、抗コロナウイルス剤のより長いリストを提供します。

2019-nCoVの潜在的な再利用候補

ウイルスをターゲットとしたエージェント。承認されたヌクレオシド類似体（ファビピラビルとリバビリン）および実験ヌクレオシド類似体（レムデシビルとガリデシビル）は、2019-nCoVに対して潜在的な可能性があります。アデニンまたはグアニン誘導体の形のヌクレオシド類似体は、RNA依存性RNAポリメラーゼを標的とし、ヒトコロナウイルスを含む広範なRNAウイルスのウイルスRNA合成をブロックします 4。 アビガン  ファビピラビル（T-705）、インフルエンザ治療のために承認されたグアニン類似体は、インフルエンザ、エボラ、黄熱病、チクングニア、ノロウイルスおよびエンテロウイルスなどのウイルス 4のRNAのRNA依存性RNAポリメラーゼを効果的に阻害することができる。また最近の研究では、2019-nCoVに対して (EC 50  = Vero E6細胞で61.88μM)5 の活性があることが報告された。2019-nCoVの患者は、 アビガン ファビピラビルとインターフェロン-α（ChiCTR2000029600）およびアビガン ファビピラビルとバロキサビルマルボキシル（キャップ​​依存性エンドヌクレアーゼを標的とする承認済みのインフルエンザ阻害剤）（ChiCTR2000029544）の有効性を評価するためのランダム化試験で募集されています。リバビリンは、HCVおよび呼吸器合胞体ウイルス（RSV）の治療に承認されているグアニン誘導体であり、SARSおよびMERSの患者で評価されていますが、貧血などの副作用は高用量で重篤になる可能性があります2また、2019-nCoVに対して十分な効力を発揮するかどうかは不明です。レムデシビル（GS-5734）は、承認されたHIV逆転写酵素阻害剤であるテノフォビルアラフェナミドと類似した化学構造を持つアデニン誘導体のホスホルアミデートプロドラッグです。レムデシビルは、細胞培養および動物モデルでMERSやSARSなどのRNAウイルスに対して広範な活性を有しており、エボラの臨床試験でテストされています。最近の研究では、レムデシビルが2019-nCoVを阻害した（ Vero E6細胞でEC 50 = 0.77μM ）5、および2019-nCoVの米国患者が1月6日にレムデシビルを静脈内投与した後に回復したことが報告されました。2019-nCoV（NCT04252664およびNCT04257656）患者のレムデシビル静脈内投与（1日200 mg、9日1日100 mg）を評価するために、2月上旬に2つの第III相試験が開始されました。BCX4430）、もともとはHCVのために開発されたアデノシン類似体は、その評価早期臨床試験中である健常者に安全性を、その黄熱病に対する有効性、およびSARSおよびMERS 2を含む多くのRNAウイルスに対する前臨床試験で抗ウイルス活性を示しています。
ジスルフィラム、ロピナビル、およびリトナビルを含む承認されたプロテアーゼ阻害剤は、SARSおよびMERSに対して活性があることが報告されています。アルコール依存症の治療薬として承認されているジスルフィラムは、細胞培養でMERSおよびSARSのパパイン様プロテアーゼを阻害することが報告されています（補足表1）が、臨床的証拠は不足しています。2019-nCoVに感染した患者のロピナビルやリトナビルなどのHIVプロテアーゼ阻害剤をテストするための臨床試験（たとえば、ChiCTR2000029539）が開始されました。ロピナビルとリトナビルは当初、SARSおよびMERSの3-キモトリプシン様プロテアーゼを阻害すると仮定され、非ランダム化非盲検試験2でSARS患者の臨床転帰の改善に関連すると思われました2。ただし、HIVプロテアーゼ阻害剤が2019-nCoVの3-キモトリプシン様およびパパイン様プロテアーゼを効果的に阻害できるかどうかは議論の余地があります。HIVプロテアーゼはアスパラギン酸プロテアーゼファミリーに属しますが、2つのコロナウイルスプロテアーゼはシステインプロテアーゼファミリーに属します。さらに、HIVプロテアーゼ阻害剤は、HIVプロテアーゼ二量体の触媒部位のC2対称性に適合するように特に最適化されましたが、このC2対称ポケットはコロナウイルスプロテアーゼには存在しません。HIVプロテアーゼ阻害剤がコロナウイルス感染を間接的に妨害するように宿主経路を変更する場合、それらの効力は依然として懸念事項です。
スパイク糖タンパク質も有望な標的です。紅藻由来のレクチンであるグリフィスシンは、HIV糖タンパク質120およびSARS-CoVスパイク糖タンパク質2を含む、さまざまなウイルス糖タンパク質の表面のオリゴ糖に結合します。グリフィスシンは、HIV予防のためのゲルまたはen腸剤としてフェーズI試験で試験されていますが、2019-nCoVの治療または予防のために、スパイク阻害剤の効力と送達システムを再評価する必要があります。
ホストをターゲットとしたエージェント。HBVおよびHCVの治療に承認されているペグ化インターフェロンアルファ-2aおよび-2bは、2019-nCoVに感染した患者の先天性抗ウイルス反応を刺激するために使用でき、インターフェロンを含む試験（承認された抗-ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせのHCV（ ChiCTR2000029387）。しかし、ペグインターフェロンとヌクレオシド化合物が2019-nCoVに対して相乗的に作用するかどうかは不明です。皮下インターフェロン療法に関連する複数の有害作用のため、それらの評価は綿密に監視されるべきであり、用量の削減または療法の中止が必要になる場合があります。
他の人間の病気のために承認された低分子剤は、2019-nCoVのウイルスと宿主の相互作用を調節する可能性があります。承認された免疫調節剤であるクロロキンは、2019-nCoV（ Vero E6細胞でEC 50 = 1.13μM ）5に対して阻害効果を示し、非盲検試験（ChiCTR2000029609）で評価されています。下痢治療薬として承認されているニタゾキサニドは、2019-nCoVも阻害する可能性があります（ Vero E6細胞でEC 50 = 2.12μM ）5。このような薬剤の抗ウイルス効果は、臨床研究で評価する必要があります。また、過去50年間にウイルス感染に対する宿主を標的とした小分子を開発するための多くの試みがなされてきたが、HIV治療に関してマラビロックのみがFDAの承認を得ていることも言及する価値がある1.

見通し

2019-nCoVに対する効果的な介入を迅速に特定することは大きな課題です。それらの安全性プロファイルに関する利用可能な知識と、場合によっては密接に関連するコロナウイルスに対する有効性を考えると、既存の抗ウイルス剤を再利用することは2019-nCoVに取り組むための潜在的に重要な短期戦略です。レムデシビルの第III相試験が開始されており、ウミフェノビル、オセルタミビル、ASC09Fなどのさまざまな治療オプションを試験するために、他の多くの試験が中国で確立されています（補足表1）。さらに、ガリデシビル、プロテアーゼ阻害剤GC813および化合物3kなどの50を超える既存のMERSおよび/またはSARS阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤SSYA10‑001およびヌクレオシド類似体ピラゾフリン（補足表1）を2019-nCoVに対してスクリーニングできました。適切な生物封じ込め能力を持つ施設。既存のMERSおよび/またはSARS阻害剤の50およびIC 50値はほとんどマイクロモルの範囲にあり、薬剤の臨床評価の準備が整う前に2019-nCoVに対する活性のさらなる最適化がおそらく必要です。
2019-nCoVの世界的な拡散を防ぐための継続的な取り組みにより、SARSやMERSと同様に、数か月でアウトブレイクが収まることを期待しています。それにもかかわらず、アウトブレイクは、コロナウイルスと戦うための広域スペクトル抗ウイルス剤を開発するための新たな努力の緊急の必要性を強調しています。

References

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    De Clercq, E. & Li, G. Approved antiviral drugs over the past 50 years. Clin. Microbiol. Rev. 29, 695–747 (2016).
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    Zumla, A., Chan, J. F., Azhar, E. I., Hui, D. S. & Yuen, K. Y. Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nat. Rev. Drug Discov. 15, 327–347 (2016).
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    Morse, J. S., Lalonde, T., Shiqing, X. & Liu, W. R. Learning from the past: possible urgent prevention and treatment options for severe acute respiratory infections caused by 2019‐nCoV. ChemBioChemhttps://doi.org/10.1002/cbic.202000047 (2020).
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      De Clercq, E. New nucleoside analogues for the treatment of hemorrhagic fever virus infections. Chem. Asian J. 14, 3962–3968 (2019).
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      Wang, M. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0 (2020).
      • 6.
        Holshue, M. L. et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med.https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191 (2020).
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      補足表1 (Supplemetary Table 1) [アビガンは表のトップに掲載されている。下に引用文献 (References) あり

      Supplemetary Table 1

      References
      1. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2).
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      ____________________________________________
      引用レビュー（オープン）：Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV), Nature Reviews Drug Discovery, 2/10/2020

      doi情報：　doi: 10.1038/d41573-020-00016-0
      ＿＿＿＿＿＿＿＿＿　レビュー（和訳）ここまで　＿＿＿＿＿＿＿＿＿
      (そぼくにレビューをみると) アビガンは世界から期待されていることがわかる！

      日本人だけだよ、アビガンのすごさを認識してないのは！

      NHKよ、日本のアビガンを報道しろ！

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